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EMA는 2년 전 임상시험의 추정치 및 민감도 분석에 관한 E9(R1) 부록을 채택했습니다. 추정치의 본질과 E9(R1)에서 다루는 주요 측면을 이해하는 것은 설계, 통계 분석 및 연구 결과에 미치는 영향을 파악하는 데 매우 중요합니다. 저희는 OCT 클리니컬의 생물통계학 책임자인 크리스티나 본다레바와 인터뷰를 통해 생물통계학의 일반적인 역할에 대해 알아보고 EMA의 E9 부록 채택에 대해 의견을 나누었습니다. 

 - 크리스티나: 최초의 ICH 가이드라인인 E9 "임상시험의 통계적 고려사항"은 1998년에 발표되었습니다. 그리고 2020년에 20년 만에 처음으로 개정되었습니다. 추정치 및 민감도 분석에 관한 부록에는 어떤 변화가 있었나요?

- 예, E9가 마침내 개정되었다는 것은 엄청난 소식입니다. 이 부록은 치료 효과를 정량화하는 데 초점을 맞추고 있습니다. 모든 환자가 연구에 참여하고 무작위 치료를 계속하면서 구조 약물이나 금지된 치료를 받지 않았다면 이 작업은 간단할 것입니다.

그러나 실제로는 수집된 데이터의 해석에 영향을 미치거나 우리가 관심 있는 치료 요법의 평가와 무관하게 만드는 이러한 사건이 임상시험과 실제 생활 모두에서 발생합니다. 분석 중에 이러한 이벤트를 처리하는 방식은 연구 질문에 대한 답변 방식에 영향을 미치며, 오히려 연구 질문이 데이터를 분석하고 동시 발생 이벤트를 설명하는 방식을 정의해야 하므로 정반대의 방식이어야 합니다.

기존에는 연구 프로토콜에 "대조군과 비교하여 시험 치료의 효능과 안전성을 평가하기 위해"와 같이 다소 모호하게 목표를 공식화했으며, 통계 분석 측면에서 평가변수 목록과 이러한 동시 발생 사건을 설명하는 방법에 대한 중요한 결정을 내렸습니다. 기껏해야 임상시험 계획서의 통계 섹션의 '누락된 데이터 처리' 또는 다른 곳에만 설명되어 있었습니다.  

대부분 임상시험 결과의 해석과 소통에 어려움을 겪었고, 심지어 임상시험의 목적이 무엇인지 또는 규제 승인에 가장 적합한 치료 효과에 대해 서로 다른 관점을 가진 의뢰 기관과 규제 당국 간에 이견이 발생하기도 했습니다.

부록의 목표는 이러한 관행을 바꾸기 위한 것입니다. 연구 질문은 추정치를 명시하여 임상시험 계획서에 명확하고 모호하지 않게 공식적이어야 합니다. 부록은 다양한 이해관계자가 사용하고 이해할 수 있는 공통 언어인 프레임 워크를 제공합니다.

- 부록에서 논의되는 또 다른 측면은 민감도 분석입니다. 추정치와 어떤 관련이 있습니까?

- 예, 가이드라인에는 민감도 분석 수행에 대한 설명도 포함되어 있습니다. 현재 민감도 분석을 제공하는 관행은 불완전하고 다소 무질서했습니다. 얼마나 많은 민감도 분석을 수행해야 하는지, 어떤 측면을 다뤄야 하는지에 대한 규제 기관의 기대치도 명확하지 않았습니다. 그리하여 대부분 많은 분석이 수행되고, 이 분석은 다시 동시 발생 사건을 다르게 처리하여 다른 연구 질문에 답하는 상황으로 이어지게 되었습니다. 결론이 변하지 않는 것이 이상적이기는 하나, 치료 그룹 간에 동시 발생 비율이 높거나 불평등할 경우 추정치에 더 큰 영향을 미치고 결론을 변경할 가능성이 더 높다고 가정하는 것이 합리적입니다.

 그렇다면 이 경우 결과를 어떻게 해석해야 합니까?

부록에서는 민감도 분석은 동일한 추정치를 대상으로 하고 동일한 연구 질문에 답해야 하며 통계 모델의 가정이 다양해야 한다고 명시하고 있습니다. 민감도 분석은 검증할 수 없는 가정에 집중해야 합니다. 델타 조정 및 티핑 포인트 분석과 같은 방법은 이러한 종류의 가정을 조사하는 데 유용합니다. 보조 분석은 데이터와 치료 효과를 더 잘 이해하기 위해 수행되는 기타 모든 분석으로, 일반적으로 규제 평가에서 우선순위가 낮습니다.

- 새로운 추정 프레임워크는 임상시험 커뮤니티에서 어떻게 받아들여 졌나요?

- 그건 소위 ‘첫눈에 딱 맞는것’은 아니었습니다 . 어떤 이들은 이미 복잡한 임상시험 설계 프로세스 상의 불필요한 부작용 같은 것으로 여겼고, 어떤 이들은 이 접근 방식에 새롭거나 다른 점이 없다고 주장했습니다. 저는 "신약 개발 및 규제 평가에서 추정치에 대한 서술적 검토: 오래된 오크 통에 담긴 와인?"이라는 한 기사의 원제목이 참 마음에 들더군요.

 전반적으로 처음에는 회의적인 시각이 많았지만, 기사, 기타 자료 및 컨퍼런스에서 이 주제에 대한 설명과 예시를 더 많이 다룰수록 점점 이걸 위협이 아닌 기회로 보기 시작했다고 생각합니다. 그리고 나중에는 이 프레임워크가 코로나19의 영향을 받는 임상시험을 논의하는 데 유용하다는 것이 입증되기도 했습니다. 

 - 코로나19 팬데믹의 영향에 대해 말하자면, 추정 프레임워크가 이 문제를 해결하는 데 어떻게 도움이 되나요?

- 팬데믹은 의료 시스템에 전례 없는 피해를 입혔으며 임상시험도 예외는 아니었습니다. 약물 공급이 지연되어 치료가 중단될 수 있으며, 환자가 감염되어 실험적 치료를 받다가 코로나19에 감염되거나 심지어 사망할 수도 있습니다. 팬데믹의 영향을 동시적 사건의 관점에서 이야기하는 것은 매우 자연스러운 일 이었습니다. 대부분의 경우 팬데믹 관련 동시 발생 사건과 팬데믹과 무관한 동시 발생 사건을 별도로 고려하는 것이 논리적입니다.

즉, 당사에서는 팬데믹 상황과 관련된 혼란으로 인해 입증되지 않은 치료 효과에 관심을 갖고 있습니다. 따라서 가상 전략이 가장 자연스러운 선택이 될 것입니다.

코로나19와 관련된 동시 발생 이벤트 이후에 수집된 데이터는 분석에서 제외되고 나머지 데이터로 결과를 모델링해야 합니다. 이와 같은 경우, 결과에는 광범위한 민감도 분석이 수반되어야 할 것입니다. 추가로 고려해야 할 사항은 코로나19로 인해 중요성이 떨어지는 일부 동시 발생 이벤트는 여전히 치료 정책을 사용하여 처리할 수 있다는 것입니다. 이렇게 하면 결과를 모델링할 수 있는 더 많은 데이터를 얻을 수 있으므로 보다 균형 잡힌 접근 방식이 될 수 있습니다.

- 그렇다면 올바른 추정을 선택하는 이 프로세스는 실제로 어떻게 작동합니까? 누가 책임져야 합니까? 그리고 이와 관련된 주요 과제는 무엇입니까?

- 임상의와 통계학자의 공동 노력으로 이루어져야 한다는 것이 핵심입니다. 임상의는 연구 질문을 공식화하고, 잠재적인 동시 발생 사건을 식별하고, 이러한 사건을 설명하기 위한 가장 임상적으로 의미 있는 전략을 논의하는 것이 이상적이며, 통계학자는 추정값을 측정하기 어렵거나 불가능할 경우에 대해 강조해야 합니다.

이 문제에도 불구하고 추정 프레임워크는 통계 가이드라인의 부록에 설명되어 있습니다. 그리고 오랫동안 이 개념은 통계학 커뮤니티에서만 익숙하게 사용되어 왔습니다. 추정치가 계속 통계적 이슈로만 인식된다면 추정치 도입의 긍정적인 효과는 줄어들 것입니다. 추정이 제대로 작동하려면 연구팀의 다양한 구성원 간에 인식을 공유하고 효과적으로 소통해야 합니다. 생물통계학자의 역할은 이러한 논의를 안내하는 것입니다.

1온스의 예방이 1파운드의 치료의 가치와 맞먹는다고 하죠. 임상시험의 수행을 연구 질문에 맞추고 적절한 분석을 계획할 수 있을 때, 임상시험의 계획 단계에서 이러한 논의를 하는 것이 훨씬 더 좋습니다. 결국 이러한 질문은 CSR을 작성하거나 연구 결과를 전달하는 단계에서 어차피 제기될 것이므로 좀 더 일찍 고려하는 것은 어떨까요?

 - OCT 클리니컬에서는 새로운 가이드라인을 어떻게 구현하고 있습니까?
 - 이벤트를 시리즈로 계획하고 있습니다. 이미 웹 세미나를 진행했고, 현재 생물통계학과 임상 부서를 포함한 회사 내 다양한 직원을 대상으로 교육과 워크숍을 제공하고 있습니다.