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Die EMA hat vor zwei Jahren das Addendum E9(R1) über Schätzwerte und Sensitivitätsanalysen in klinischen Prüfungen beschlossen. Das Verständnis des Wesens von Schätzwerten und der wichtigsten Aspekte, die im E9(R1) behandelt werden, ist von entscheidender Bedeutung, um ihre Auswirkungen auf das Design, die statistischen Analysen und die Studienergebnisse zu verstehen. Wir haben Kristina Bondareva, Leiterin der Biostatistik bei OCT Clinical, befragt, um etwas über die Rolle der Biostatistik im Allgemeinen zu erzählen und die Annahme des E9- Addendums von der EMA zu kommentieren.  

— Kristina, die ursprüngliche ICH-Richtlinie, E9 „Die statistischen Überlegungen zu klinischen Prüfungen“ (engl. „The Statistical Considerations for Clinical Trials“) wurde 1998 veröffentlicht und 2020 wurde es zum ersten Mal seit mehr als 20 Jahren geändert. Welche Änderungen wurden durch den Nachtrag zu Schätzwerten und Sensitivitätsanalyse eingeführt?  

— Ja, es ist eine große Neuigkeit, dass E9 endlich geändert wurde. Der Nachtrag konzentriert sich auf die Quantifizierung der Auswirkungen der Behandlung. Wenn alle Patienten in der Studie und bei ihrer randomisierten Behandlung blieben und keine Notfallmedikamente einnahmen oder unzulässige Therapien machten, wäre die Aufgabe einfach. In der Praxis kommt es jedoch zu diesen Ereignissen, welche die Interpretation der erhobenen Daten beeinflussen oder für die Bewertung des Behandlungsschemas, an dem wir interessiert sind, irrelevant machen (sowohl in klinischen Studien als auch im wirklichen Leben). Die Art und Weise, wie wir mit diesen Ereignissen während der Analyse umgehen, beeinflusst, wie die Forschungsfrage beantwortet wird. Stattdessen sollte das genaue Gegenteil der Fall sein, da die Forschungsfrage die Art und Weise definieren sollte, wie wir Daten analysieren und Begleitumstände berücksichtigen. Traditionell hatten wir etwas undeutlich formulierte Ziele in Studienprotokollen – wie beispielsweise „Die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Testbehandlung im Vergleich zur Kontrolle“ – und eine Liste von Endpunkten und wichtigen Entscheidungen über die Berücksichtigung dieser Begleitumstände wurden in Bezug auf die statistische Analyse getroffen. Sie wurden bestenfalls nur im statistischen Teil des Protokolls, unter „Umgang mit fehlenden Daten“ oder anderswo beschrieben.  

In vielen Fällen führte dies zu Schwierigkeiten bei der Interpretation und Kommunikation der Studienergebnisse und sogar zu Meinungsverschiedenheiten zwischen dem Sponsor und der Aufsichtsbehörde, die unterschiedliche Ansichten darüber haben konnten, was die Studie abschätzen sollte oder welche Behandlungseffekte für die behördliche Zulassung am relevantesten sind. 

Das Ziel des Addendums ist es, diese Praxis umzukehren. Die Forschungsfrage sollte klar und eindeutig im klinischen Studienprotokoll durch Angabe von Schätzwerten formuliert werden. Das Addendum bietet den Rahmen, eine gemeinsame Sprache, die von verschiedenen Parteien verwendet und verstanden werden kann. 

— Ein weiterer Aspekt, der im Addendum diskutiert wird, ist die Sensitivitätsanalyse. Wie hängt diese mit den Schätzwerten zusammen? 

— Ja, die Leitlinie enthält auch Erläuterungen zur Durchführung von Sensitivitätsanalysen. Die derzeitige Praxis der Sensitivitätsanalyse war unvollkommen und etwas ungeordnet. Die Erwartungen der regulatorischen Behörden, wie viele Sensitivitätsanalysen durchgeführt werden sollten und welche Aspekte sie abdecken sollten, waren ebenfalls unklar. In vielen Fällen führte dies zu einer Situation, in der viele Analysen durchgeführt wurden, die wiederum die Begleitumstände anders behandelten und daher verschiedene Forschungsfragen beantworteten. Die Schlussfolgerung bleibt eigentlich unverändert, aber es ist logisch anzunehmen, dass – wenn die Rate der Begleitumstände zwischen den Behandlungsgruppen hoch oder ungleich ist – sie eher einen größeren Einfluss auf die Schätzungen haben und sogar die Schlussfolgerung ändern. 

— Nun, wie interpretiert man die Ergebnisse in diesem Fall? 

Das Addendum stellt klar, dass Sensitivitätsanalysen auf den gleichen Schätzwert abzielen, die gleiche Forschungsfrage beantworten und in den Annahmen der statistischen Modelle variieren sollten. Sie sollten sich auf nicht prüfbare Annahmen konzentrieren. Methoden wie die Delta-Anpassung und Kipppunktanalyse sind nützlich, um diese Art von Annahmen zu untersuchen. Unterstützende Analysen sind alle anderen Analysen, die durchgeführt werden, um Daten und Behandlungseffekte besser zu verstehen, welchen in der Regel bei der regulatorischen Bewertung eine niedrigere Priorität eingeräumt wird. 

— Wie wurde der neue Schätzwertrahmen von der Branche der klinischen Studien akzeptiert? 

— Es war wohl keine Liebe auf den ersten Blick. Einige sahen es als unnötige Verkomplizierung eines bereits komplexen Prozesses der Gestaltung klinischer Studien an, während andere behaupteten, dass es an dem Ansatz nichts neues oder anderes gab. Mir gefiel der ursprüngliche Titel eines Artikels: „A Narrative Review Of Estimands In Drug Development And Regulatory Evaluation: Old Wine In New Barrels?“. 

Insgesamt gab es zunächst viel Skepsis, aber ich glaube, je mehr Artikel, andere Materialien und Konferenzen das Thema mit Klarstellungen und Beispielen ansprachen, desto mehr begannen die Menschen, dies eher als Möglichkeit denn als Bedrohung zu sehen. Und später erwies sich der Rahmen auch bei der Erörterung klinischer Studien, die von Covid-19 betroffen waren, als nützlich. 

— Wenn man über die Auswirkungen der Covid-19-Pandemie spricht, wie hilft der Schätzwertrahmen, dies zu beheben? 

— Die Pandemie hat beispiellose Schäden an den Gesundheitssystemen verursacht und klinische Prüfungen sind da keine Ausnahme. Es kann zu Verzögerungen bei der Medikamentenversorgung kommen, was zu Behandlungsunterbrechungen führt, sowie Patienten können sich infizieren und experimentelle Behandlung erhalten oder sogar an Covid-19 sterben. Es ist ganz natürlich, über die Auswirkungen der Pandemie in Bezug auf Zwischenfälle zu sprechen. In den meisten Fällen ist es auch logisch, pandemiebedingte und nicht-pandemiebedingte Zwischenfälle getrennt zu betrachten. Mit anderen Worten: Behandlungsabbruch aufgrund von Covid-19 oder aus anderen Gründen. Die allgemeine Idee ist die, dass die ursprünglichen Ziele eines Prozesses gleichbleiben würden.    

Das würde bedeuten, dass wir an Behandlungseffekten interessiert sind, die von der Pandemiesituation und den damit verbundenen Störungen unbeeinflusst sind. Daher wäre eine hypothetische Strategie die natürlichste Wahl. Dies bedeutet, dass die nach dem Zwischenfall im Zusammenhang mit Covid-19 erhobenen Daten von der Analyse ausgeschlossen würden und die Ergebnisse aus den übrigen Daten modelliert werden müssten. In diesem Fall müssten die Ergebnisse von einer umfangreichen Sensitivitätsanalyse begleitet werden. Eine zusätzliche Überlegung ist, dass einige weniger wichtige Zwischenfälle aufgrund von Covid-19 immer noch mit einer Behandlungsrichtlinie bewältigt werden könnten. Dies wäre ein ausgewogenerer Ansatz, da er mehr Daten zur Modellierung der Ergebnisse liefert. 

— Nun, wie soll dieser Prozess der Auswahl der richtigen Schätzungen in der Praxis funktionieren? Wer wäre dafür verantwortlich? Und was sind die größten Herausforderungen, die damit verbunden sind? 

— Die Idee ist, dass es eine gemeinsame Anstrengung von Medizinern und Statistikern sein sollte. Idealerweise sollten die Mediziner die Forschungsfrage formulieren, potenzielle Zwischenereignisse identifizieren und die klinisch sinnvollsten Strategien zur Berücksichtigung dieser Ereignisse diskutieren, während die Statistiker hervorheben sollten, wann ein Schätzwert schwer oder unmöglich zu berechnen ist. Beachten Sie, dass der Schätzungsrahmen trotz dieses Problems im Addendum zu den statistischen Leitlinien festgelegt ist. Und das Konzept ist seit langem nur in der Statistikerszene bekannt. Wenn Schätzungen weiterhin nur statistische Fragen sind, werden die positiven Auswirkungen ihrer Einführung verringert. Damit es richtig funktioniert, müssen wir das Bewusstsein und die effektive Kommunikation zwischen den verschiedenen Mitgliedern des Studienteams sicherstellen. Die Rolle der Biostatistiker wäre es, diese Diskussion zu leiten. Wie man sagt, Vorsicht ist besser als Nachsicht.Viel besser ist es, diese Gespräche in der Planungsphase einer klinischen Prüfung zu führen, wenn es noch möglich ist, die Durchführung der Prüfung an die Forschungsfrage anzupassen und entsprechende Analysen zu planen. Letztendlich werden diese Fragen sowieso gestellt werden, vielleicht in der Phase des Verfassens des klinischen Studienberichtes (engl. CSR - Clinical Study Report Writing) oder der Mitteilung der Studienergebnisse. Warum also nicht früher darüber nachdenken? 

— Wie haben Sie die neuen Leitlinien bei OCT Clinical implementiert? 

— Wir planen eine Reihe von Veranstaltungen. Wir haben bereits ein Webinar durchgeführt und bieten jetzt Schulungen und Workshops für verschiedene Mitarbeiter innerhalb des Unternehmens an, unter anderem in der Biostatistik und den klinischen Abteilungen.