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两年前，欧洲药品管理局（EMA）采纳了关于临床试验中效应目标和敏感性分析的E9(R1)增编版。了解估计值的本质和E9(R1)涵盖的主要方面对于掌握其对设计、统计分析和研究结果的影响至关重要。我们采访了OCT Clinical生物统计学主管Kristina Bondareva，以阐明生物统计学的一般作用，并对EMA采用的E9增编版进行评论。  

— Kristina，最初的ICH指南E9《临床试验的统计考虑》是在1998年出版的。其在20多年后的2020年首次被修订。关于估计值和敏感性分析的增编版引入了哪些变化？

— 是的，E9的修订确实是一个重大消息。这次增编的重点是对治疗效果进行量化。如果所有患者都留在研究中并接受其随机治疗，不使用救济药物或禁用疗法，那么任务将很简单。然而，在实际操作中，这些事件（它们影响所收集数据的解释或使其与我们感兴趣的治疗方案的评估无关）确实会发生（无论是在临床试验还是在现实生活中）。我们在分析过程中处理这些事件的方式会影响研究问题的结果。然而，恰恰相反的是，研究问题应该定义我们分析数据和考虑并发事件的方式。传统上，我们在研究方案中制定的目标有些含糊不清，如 "评估试验治疗与对照组相比的疗效和安全性"，对于如何考虑这些并发事件的列表和重要决策，主要是通过统计分析来制定的。充其量，这些决策只是在方案的统计部分中进行描述，比如‘处理缺失数据’或其他地方。

在许多情况下，这导致了对研究结果的解释和沟通出现困难，甚至可能引发赞助商和监管机构之间的分歧。他们对试验的目的和预期估算可能有不同的看法，以及对于获得监管批准所需的治疗效果的相关性也可能存在分歧。

本增编版的目的是要扭转这种做法。在临床研究方案中，研究问题应该通过估计目标的规定明确和清晰地阐述。增编版提供了一个框架，这是一个可以被不同利益相关者使用和理解的共同语言。

— 增编中讨论的另一个方面是敏感性分析。它与估计值有何关联？ 

— 是的，该准则还对敏感性分析进行了阐明。目前提供敏感性分析的实践并不完善而且有些无序。监管机构对应该进行多少次敏感性分析以及这些分析应该涵盖哪些方面的期望也不明确。在很多情况下，这导致了一种情况，即进行了大量分析，这些分析再次以不同方式处理并发事件，因此又回答了不同的研究问题。理想情况下，结论保持不变，但可以合理地假设，当并发事件的发生率高或治疗组之间的发生率不同时，它们更可能对估计产生更大的影响，甚至改变结论。

— 那么，在这种情况下，我们该如何解释这些结果呢？

— 增编版重新进行了阐述，敏感性分析应针对相同的估计值，回答相同的研究问题，但在统计模型的假设方面可以有所不同。它们应该集中在无法检验的假设上。诸如增量调整和临界点分析等方法对于研究这些假设是很有用的。支持性分析是为了更好地理解数据和治疗效果而进行的所有其他分析，它们在监管评估中的优先级通常较低。 

— 新的估计框架在临床试验界的接受程度如何？ 

— 我想一开始并不那么受欢迎。有些人认为这是对已经很复杂的临床试验设计过程的一种不必要的复杂化，而另一些人则声称这种方法没有什么新颖或不同之处。我喜欢一篇文章的原标题 "药物开发和监管评估中对估计的叙述性回顾：旧酒装新瓶吗？ 

总的来说，刚开始人们普遍持怀疑态度，但我相信，随着越来越多的文章、其他材料和会议以澄清和例证探讨这个主题，人们会更多地将其视为一种机会而不是威胁。在那之后，当讨论受到新冠疫情影响的临床试验时，这一框架进一步证明了其在实践中的价值。

— 谈及新冠疫情对临床试验的影响，估计目标框架是如何帮助解决这个问题的？ 

— 这场新冠肺炎对医疗系统造成了前所未有的损害，临床试验也不例外。药物供应可能出现延误，导致治疗中断，病人可能被感染并接受实验性治疗，甚至因新冠肺炎而丧生。讨论疫情的影响很自然地会涉及到并发事件。在大多数情况下，逻辑上来看，应该将与疫情相关的当前事件和非疫情相关的当前事件分开考虑。换句话说，治疗因新冠肺炎或其他原因而中断。总体思路是，试验的初始目标应该保持不变。

这意味着我们关心的是不受疫情及相关干扰影响的治疗效果。因此，假设性策略将是最自然的选择。这意味着与新冠肺炎相关的当前事件后收集的数据将被排除在分析之外，结果需要从其余数据中建模得出。在这种情况下，结果需要伴随着广泛的敏感性分析。另一个考虑因素是，由于新冠肺炎引起的一些较不重要的当前事件仍然可以使用治疗策略来处理。这将是一种更加平衡的方法，因为它可以产生更多用于模拟结果的数据。 

— 那么，如何在实践中选择正确的估计目标？谁对此负责？它所涉及的主要挑战是什么？ 

— 我们的想法是，这应该是临床医生和统计学家共同努力的结果。理想情况下，临床医生应该制定研究问题，确定可能发生的干扰事件，并讨论针对这些事件的最具临床意义的策略，而统计学家则应在难以确定估计目标时发出警示。请注意，尽管存在这个问题，估计目标的框架已经在统计准则的附录中详细阐述。然而，估计目标的概念长期以来只在统计学界中为人所熟知。如果估计目标仍然只被看作统计领域的问题，引入它们的积极影响就会被削弱。为了使其发挥作用，我们需要确保研究团队的不同成员之间有意识地进行沟通和有效交流。生物统计学家的角色是引导这种讨论。您知道，防患于未然，预防胜过治疗。在临床试验的规划阶段进行这些讨论要好得多，因为在这个阶段，还有可能将临床试验的进行与研究问题保持一致，并计划适当的分析。最终，这些问题无论如何都会出现，也许在CSR编写或沟通研究结果的阶段， 面对这样的风险，我们为何不早些考虑呢？

— 您在OCT Clinical是如何贯彻新指南的？

— 我们正在策划一系列活动。我们已经举办了网络研讨会，现在我们正在为公司内不同部门的员工提供培训和研讨会，包括生物统计和临床部门的员工。